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17/03/2010

Meta-analysis: Effectiveness of Drugs for Preventing Contrast-Induced Nephropathy

Aine M. Kelly, MD, MS; Ben Dwamena, MD; Paul Cronin, MD, MS; Steven J. Bernstein, MD, MPH; and Ruth C. Carlos, MD, MS

Resenha elaborada por:
Andrea Di Vanna


Introdução

O presente estudo trata da N-acetilcisteína e sua eficácia na prevenção da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC), tema que tem mostrado resultados inconsistentes.
Como fontes de dados, foram selecionados 41 estudos randomizados e controlados através de buscas por computador. A informação extraída incluiu características dos pacientes, método e dose do contraste, hidratação periprocedural, e dosagem dos agentes profiláticos.

 

A. O ESTUDO POSSUI VALIDADE INTERNA?

1. A revisão sistemática delimita uma questão clínica estruturada e focada (PICO)?

A revisão sistemática delimita uma questão clínica sistemática e focada. Tomando-se o acrônimo PICO (Paciente, Intervenção, Comparação, Objetivos) como referência: a questão clínica delimitada pelos autores levanta a hipótese de que, em pacientes para os quais foi utilizado contraste iodado intravenoso – associado à administração de um dos elementos: N-acetilcisteína, teofilina, fenoldopam, dopamina, iloprost, estatina, furosemida, ou manitol (P), a utilização de N-acetilcisteína e teofilina reduziu mais que solução salina 0.9% sozinha (C), o risco de Nefropatia Induzida por Contraste (NIC) (O).
A única ressalva que pode ser mencionada é quanto à definição do tipo de paciente (P) que se mostrou heterogênea devido à grande abrangência dos estudos utilizados para a meta-análise.

 

2. Foi realizada uma estratégia de busca abrangente?

A estratégia de busca utilizada foi bastante abrangente. Foram efetuadas buscas computadorizadas pelos artigos relevantes em arquivos digitais no MEDLINE (de 1966 a 3 de novembro de 2006), EMBASE (1980 a novembro de 2006), PubMed, Web of Knowledge (nos últimos cinco anos), e nas bases de dados da Cochrane Library (até novembro de 2006). As buscas foram feitas em inglês, espanhol, francês, italiano, e alemão. Além da busca computadorizada, foram efetuadas buscas manuais das listas de referência identificadas nos artigos.
As palavras-chave utilizadas incluíram as combinações: [insuficiência renal ou insuficiência dos rins, e seus subtítulos] e [método de contraste ou iopamidol ou iodina ou ácido ioxáglico ou compostos de iodo ou ou iohexol ou urografia ou hipersensibilidade a medicamentos ou tomografia, raio-x ou diatrizoato] e [hidratação ou terapia de fluidos ou água ou desidratação, ou pele ou suporte nutricional ou água do organismo] e [estudo clínico ou estudo controlado randomizado] e [estudo prospectivo ou estudos clínicos] e [adulto ou meia-idade ou idade avançada] e [N-acetilcisteína ou acetilcisteína] ou [teofilina] ou [manitol] ou [dopamina] ou [fenoldopam] ou [bicarbonato].

 

3. Os critérios de inclusão e exclusão dos estudos incluídos na revisão sistemática foram definidos a priori?

Sim, os critérios de inclusão e exclusão dos estudos foram definidos a priori.
Foram selecionadas pesquisas clínicas randomizadas, controladas, onde ao menos um grupo de tratamento foi comparado a um grupo controle, e nas quais: i) foram administradas – ao menos para um grupo de tratamento – N-acetilcisteína, teofilina, fenoldopam, dopamina, iloprost, estatina, furosemida, ou manitol; ii) foi utilizado contraste iodado intravenoso; iii) foi explicitamente definida Nefropatia Induzida por Contraste (NIC); e iv) foram reportados dados suficientes para se construir uma tabela 2x2 das medidas dos efeitos primários.
Foram excluídos da seleção as revisões de artigo e os estudos em não-humanos.

 

4. Os autores avaliaram a qualidade metodológica dos estudos incluídos na revisão sistemática?

Sim, a qualidade metodológica foi avaliada na revisão sistemática. No entanto, os autores reconhecem que muitos dos estudos incluídos não apresentaram altos índices de qualidade, e muitos não especificaram que os critérios de qualidade foram atingidos, portanto a real qualidade destes permanece incerta.
Segundo os autores, no entanto, a solidez do estudo é baseada na abrangência da busca e nos cuidadosos métodos estatísticos utilizados. Foram identificados 41 estudos, com um total de 6379 pacientes, e foram avaliados múltiplos agentes terapêuticos através de uma mesma metodologia, permitindo uma comparação adequada da eficácia destes agentes.
Os critérios de qualidade considerados incluíram: alocação sigilosa, similaridade no diagnóstico inicial de ambos os grupos, critérios de eligibilidade, cegamento do paciente, cegamento da equipe do estudo, estimativas e medidas da variabilidade na medição do resultado primário, e inclusão da análise por intenção de tratar.
A maioria dos estudos incluiu pacientes com características iniciais similares (94%) ou características específicas de inclusão (90%). A maioria também apresentou estimativas de variância dos efeitos do tratamento (59%) ou cegamento dos pacientes a serem tratados (51%). Menos da metade dos estudos reportou alocação sigilosa (47%) ou cegamento da equipe do estudo (43%). Poucos estudos reportaram avaliação dos resultados por indivíduos cegados à aplicação do tratamento (6%) ou do design da intenção-de-tratar (8%). Na análise exploratória, apenas a característica qualitativa de explicitamente determinar o critério de inclusão (P = 0.007) independentemente contribuiu para a heterogeneidade entre as eficácias do estudo.

 

5. Os autores realizaram um processo de extração de dados padronizado e sem vieses?

Sim, o processo de extração dos dados foi feito de maneira padronizada e sem vieses.
A informação extraída incluiu características dos pacientes tais como: mediana da idade, proporção de homens e mulheres com diabetes mellitus ou hipertensão, e mediana dos níveis de creatinina inicial e após 48 horas da administração. O tipo de imagem radiológica ou cardiológica também foi observado, além dos critérios de exclusão utilizados, tipos e dosagens dos contrastes, hidratação periprocedural, definição da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC), e dosagem dos agentes profiláticos.
Um revisor examinou os resumos para determinar se o estudo se enquadrava nos critérios de inclusão e exclusão. Outros dois revisores de forma independente avaliaram o resumo e  artigos completos de acordo com um formulário padrão. Qualquer desacordo entre os revisores em relação aos dados extraídos foi julgado por um terceiro revisor.

 

 

B. OS RESULTADOS SÃO IMPORTANTES?

6. Os autores realizaram meta-análise? Se sim, qual foi a estimativa de efeito conjunto? Os achados foram precisos?

Sim foi realizada meta-análise. No entanto, os próprios autores reconhecem que esta apresentou diversas limitações.
Apesar da meta-análise mostrar que a N-acetilcisteína é o agente mais eficaz na prevenção da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC) em pacientes com insuficiência renal crônica, não foi possível provar que esta redução de risco melhora os resultados finais clínicos (a saber, dependência da diálise, internação mórbida, e óbito). Foi possível apenas provar que o uso da N-acetilcisteína diminui o tempo da internação hospitalar.
Isto ocorreu pois todos os estudos incluídos avaliaram o ponto final da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC) como resultado primário. Ou seja, a Nefropatia Induzida por Contraste (NIC) – que foi definida como um aumento do valor sérico da creatinina maior que 25% ou 44.2 μmol/L (>0.5 mg/dL) – representa apenas uma pequena deterioração nas funções renais nos pacientes com insuficiência renal crônica, e mesmo em pacientes de alto risco, a NIC é efêmera e apenas raramente requer diálise.
A importância clínica dos efeitos renoprotectivos da N-acetilcisteína, dopamina, e outros agentes é, portanto, discutível. Além disso, é possível que o estudo não tenha identificado um efeito significante da teofilina devido à heterogeneidade do estudo e dados insuficientes.
De qualquer forma, a conhecida associação da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC) com o aumento da morbidade, mortalidade, e tempo de internação, pode justificar o uso de N-acetilcisteína como uma intervenção rotineira na profilaxia da Nefropatia Induzida por Contraste (NIC), dado que a N-acetilcisteína pode ser facilmente encontrada, tem baixo custo, e apresenta um perfil favorável de efeitos colaterais.

 

7. Os resultados foram consistentes entre os diferentes estudos? Se não, os autores exploraram potenciais causas de heterogeneidade?

Na avaliação dos próprios autores, os resultados referentes aos efeitos dos tratamentos analisados foram consistentes, embora limitados. A heterogeneidade foi considerada moderada.
As estimativas dos efeitos dos tratamentos dentro do grupo tratado com N-acetilcisteína mostraram heterogeneidade moderada (I2 = 55%; P <0.001). Já nos estudos que analisaram cada um uma terapia diferente (nomeadas de “outras”), a heterogeneidade foi considerada moderada a alta, conforme esperado pelos autores. (I2 = 61%; P =0.024). Nenhum outro grupo apresentou uma heterogeneidade significante dentro dele mesmo. Da mesma forma, não foi observado nenhum “desvio de publicação” (publication bias) significante (coeficiente de desvio (bias coefficient) -0.55; P = 0.20).
Foi utilizada a Plotagem de Forest (Forest plots) para se visualizar a extensão da heterogeneidade entre os estudos. Também foi examinado o I2, um teste padrão para a heterogeneidade que mede o grau de inconsistência entre os estudos. Os valores de I2 (que variam de 0% a 100%, sendo 0% a total ausência de heterogeneidade) descrevem a proporção da variação nas estimativas dos efeitos dos tratamentos que é devida à variação legítima, e não devida a erros de amostragem. No estudo, foram obtidos os valores I2 por grupo e geral, através do programa metan. Foi feita regressão linear de Egger ponderada para se testar estatisticamente a assimetria da plotagem e o desvio de publicação. Todas as análises estatísticas foram feitas através do Stata.

 

11. A intervenção em estudo está disponível no meu meio de trabalho? É de baixo risco de complicações e custo?

Sim, e já está sendo realizada. Em relação a isso, podemos mencionar o estudo do ACT – A N-acetilcisteína na Prevenção da Nefropatia Induzida por Contraste.
A N-acetilcisteína é mais renoprotetiva que a hidratação sozinha. A teofilina também pode reduzir o risco de Nefropatia Induzida por Contraste (NIC), embora a associação detectada não seja significante. Os dados do estudo são portanto favoráveis à administração de N-acetilcisteína (particularmente em pacientes de alto risco e que estão para receber altas e prolongadas doses de agentes de contraste) dado seu baixo custo, disponibilidade, facilidade de administração, baixa possibilidade de interação com outras drogas, e poucos efeitos colaterais.
De qualquer forma, os resultados desta meta-análise devem ser avaliados em paralelo a estudos empíricos com outros agentes ativos, para que se identifique as melhores maneiras de se evitar a Nefropatia Induzida por Contraste (NIC).

12.Conclusão

 

Para elucidar melhor a questão da eficácia do uso da N-Acetilcisteína para evitar a Nefropatia Induzida por Contraste, são necessários estudos específicos, uma vez que esta meta-análise não é conclusiva.

Por este mesmo motivo, nossa equipe de pesquisa do IEP-HCOR, já está conduzindo um estudo para responder esta questão: ACT – A N-acetilcisteína na Prevenção da Nefropatia Induzida por Contraste. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, pragmático, nacional, com esquema de cegamento, idealizado e desenvolvido pelo Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital do Coração (IEP – HCor), que avalia o papel na N-Acetilcisteína na prevenção da Nefropatia Induzida por contraste, comparado com placebo. São 55 instituições participantes nas cinco regiões brasileiras, onde serão incluídos 2.300 pacientes.
O sistema de randomização e as fichas clínicas são eletrônicos e foram desenvolvidos em parceria com o departamento de informática do hospital. É o maior estudo já realizado na área e, quando concluído, proverá uma resposta definitiva para esta questão clínica.

 Confira o artigo original



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